四川省中藥飲片冷凍干燥技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

一、概述

中藥飲片傳統(tǒng)干燥常采用曬干、陰干或烘干。近年來，冷凍干燥技術(shù)應(yīng)用于中藥飲片的干燥，呈增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，如三七、天麻、枸杞等冷凍干燥飲片，已有省級(jí)地方標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布。由于冷凍干燥應(yīng)用于中藥飲片干燥的歷史較短，基礎(chǔ)研究尚不充分，特別是冷凍干燥對(duì)中藥飲片生物學(xué)特性、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面的影響，尚需全面深入的研究。為指導(dǎo)和規(guī)范冷凍干燥技術(shù)在四川省中藥（民族藥）飲片干燥中的應(yīng)用及質(zhì)量研究，加強(qiáng)冷凍干燥飲片的質(zhì)量管理，特制定本技術(shù)指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則中的“冷凍干燥”，是指將鮮藥材經(jīng)過預(yù)凍后，在真空條件下加熱，水分直接從固態(tài)升華為蒸汽而除去的干燥技術(shù)。

二、基本原則及要求

（一）基本原則

1.遴選的品種應(yīng)有中醫(yī)臨床需求，其基原應(yīng)收載于法定藥品標(biāo)準(zhǔn)，種植、采收、加工等應(yīng)當(dāng)符合《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及《川產(chǎn)道地藥材全產(chǎn)業(yè)鏈管理規(guī)范及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升示范工程工作方案》相關(guān)技術(shù)原則。

2.應(yīng)充分論證冷凍干燥品種的必要性和優(yōu)勢(shì)，一般選擇不易干燥或采用傳統(tǒng)干燥方法后難于切制或粉碎的藥材品種。

3.應(yīng)綜合評(píng)估鮮藥材的產(chǎn)地、運(yùn)輸、儲(chǔ)藏等因素，優(yōu)先選用四川具有資源優(yōu)勢(shì)的地產(chǎn)藥材品種。

4.有產(chǎn)地加工特殊要求（如蒸、煮、發(fā)汗等）的品種，應(yīng)按相關(guān)要求加工后再進(jìn)行冷凍干燥。

（二）基本要求

1.冷凍干燥對(duì)中藥飲片生物學(xué)特性、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面的影響，應(yīng)進(jìn)行全面研究和評(píng)估，通過詳實(shí)的中藥飲片冷凍干燥與傳統(tǒng)干燥的比較研究數(shù)據(jù)，盡可能全面地反映冷凍干燥中藥飲片與傳統(tǒng)干燥飲片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性是否一致，以證明采用冷凍干燥的必要性、科學(xué)性和合理性。

2.中藥飲片冷凍干燥，較之于傳統(tǒng)干燥工藝，具有特定的加工條件及要求，應(yīng)通過研究?jī)?yōu)化工藝參數(shù)，在制法項(xiàng)下相對(duì)明確。

3.對(duì)于毒性藥材、孕婦禁用或慎用的藥材，應(yīng)對(duì)其安全性進(jìn)行相關(guān)研究。

三、研究技術(shù)要求

（一）立題依據(jù)

立題依據(jù)應(yīng)該從研究現(xiàn)狀、標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀、產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀、研究目的及意義等方面，闡明制修訂中藥飲片冷凍干燥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的必要性。

（二）鮮藥材研究

1.鮮藥材的運(yùn)輸與貯存

鮮藥材采集后，應(yīng)制定產(chǎn)地的暫存條件和時(shí)限、從產(chǎn)地運(yùn)輸?shù)缴a(chǎn)廠區(qū)的運(yùn)輸方法、運(yùn)輸過程的保存條件、運(yùn)輸時(shí)限等管理要求。

2.鮮藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

無鮮藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種，應(yīng)制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

（三）工藝研究

對(duì)鮮藥材進(jìn)行凈制、切制、冷凍干燥、滅菌等工藝研究，應(yīng)確定工藝參數(shù)及相關(guān)生產(chǎn)設(shè)備。一般應(yīng)采用同一批次鮮藥材按照同一工藝連續(xù)生產(chǎn)3批進(jìn)行驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證的批量應(yīng)與生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模相適應(yīng)。

1.凈制工藝

常用的方法有挑選、風(fēng)選、水選、篩選、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞等。通過研究選擇合適的凈制方法，達(dá)到規(guī)定的凈度要求。

2.切制工藝

根據(jù)需要切制的，一般為趁鮮切制，應(yīng)該明確切片方式、厚度等關(guān)鍵工藝參數(shù)，特別是需要評(píng)估片型對(duì)冷凍干燥的影響。

3.冷凍干燥工藝

冷凍干燥工藝包括預(yù)凍、升華干燥及解析干燥3個(gè)階段。預(yù)凍階段應(yīng)該明確預(yù)凍的溫度、時(shí)間等關(guān)鍵工藝參數(shù)；升華干燥、解析干燥階段應(yīng)該明確溫度、壓力、時(shí)間等關(guān)鍵工藝參數(shù)。應(yīng)提供冷凍干燥全過程的凍干曲線。

4.滅菌工藝

需要對(duì)微生物限度進(jìn)行控制的，應(yīng)采取適宜的滅菌方式，研究確定滅菌的關(guān)鍵工藝參數(shù)。

（四）包裝

采用的直接接觸藥品的包裝材料或容器應(yīng)符合藥用要求，并提供相關(guān)的證明性文件、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書及選用依據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相容性研究。

（五）質(zhì)量對(duì)比研究

質(zhì)量對(duì)比研究是指采用同一批鮮藥材，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模下，同時(shí)開展冷凍干燥和傳統(tǒng)干燥的對(duì)比研究。通過研究，應(yīng)明確冷凍干燥與傳統(tǒng)干燥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性的一致性，并體現(xiàn)冷凍干燥的優(yōu)勢(shì)。

1.樣品收集

至少選擇10批鮮藥材，每批至少1kg（貴細(xì)藥材酌減）。對(duì)比研究用樣品鮮藥材應(yīng)為同一批。

2.質(zhì)量對(duì)比研究關(guān)鍵點(diǎn)

（1）性狀

關(guān)注兩種干燥方式飲片在大小、色澤、表面特征（如皺縮程度）、質(zhì)地等方面的差異，除了定性的客觀描述外，應(yīng)獲得實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。大小可測(cè)定長(zhǎng)度、寬度、高度、厚度、直徑等數(shù)據(jù)，與鮮藥材比較，計(jì)算“收縮率”，擬定合理的凍干飲片大小范圍。色澤可通過色彩色差計(jì)或其他方式檢測(cè)；質(zhì)地可通過質(zhì)構(gòu)檢測(cè)儀或其他方式檢測(cè)。

（2）鑒別

關(guān)注兩種干燥方式飲片薄層色譜鑒別的差異，在操作過程中應(yīng)采用定量點(diǎn)樣、固定薄層色譜板等，確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可比性。

（3）檢查

關(guān)注兩種干燥方式飲片在水分、總灰分、酸不溶性灰分的差異。

（4）特征圖譜/指紋圖譜

按照《中國(guó)藥典》四部通則0512和0521進(jìn)行研究，比較兩種干燥方式飲片的特征圖譜/指紋圖譜（可提供針對(duì)不同類別成分的特征圖譜/指紋圖譜），說明具有基本一致的物質(zhì)基礎(chǔ)。

（5）浸出物

關(guān)注兩種干燥方式飲片浸出物（水溶性、醇溶性）的差異。

（6）含量測(cè)定

關(guān)注兩種干燥方式飲片主要成分的含量差異。

（六）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

1.飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容主要包括：名稱（品規(guī)）、來源、炮制、性狀、鑒別、檢查、特征圖譜/指紋圖譜、浸出物、含量測(cè)定、性味與歸經(jīng)、功能與主治、用法與用量、貯藏等。

2.應(yīng)開展3批次及以上經(jīng)過工藝驗(yàn)證的樣品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

3.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照《中國(guó)藥典》《省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范修訂的技術(shù)指導(dǎo)原則》《四川省中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等進(jìn)行研究。

4.直接口服飲片應(yīng)進(jìn)行微生物限度檢查，符合《中國(guó)藥典》相關(guān)要求。

（七）穩(wěn)定性研究

按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，通過加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)考察，確定產(chǎn)品的包裝條件、貯藏條件及保質(zhì)期。

（八）安全性評(píng)價(jià)研究

對(duì)于“基本原則及要求”中涉及的毒性飲片、孕婦禁用或慎用的飲片，應(yīng)與普通干燥飲片作為對(duì)照，按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定，進(jìn)行單次給藥毒性、重復(fù)給藥毒性研究。研究必須在通過國(guó)家藥監(jiān)局藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。

（九）自檢報(bào)告

應(yīng)提供3批次經(jīng)過工藝驗(yàn)證的樣品的自檢報(bào)告。

四、申請(qǐng)資料要求

1.申請(qǐng)資料紙張統(tǒng)一用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)A4 型規(guī)格，字體采用簡(jiǎn)體中文宋體，字號(hào)不小于小四號(hào)，每項(xiàng)資料均應(yīng)有封面并單獨(dú)裝訂。封面標(biāo)明資料項(xiàng)目名稱、申請(qǐng)人（蓋章）、申請(qǐng)日期、試驗(yàn)單位名稱（蓋章）、地址、聯(lián)系電話、試驗(yàn)負(fù)責(zé)人姓名（簽字）、試驗(yàn)起止日期、原始資料保存地點(diǎn)、聯(lián)系人姓名、電話（含手機(jī)）等。

2.涉及到研究過程中的原始資料提交備查，包括必要的數(shù)據(jù)、圖譜、彩色照片、參考文獻(xiàn)等。

3.送四川省藥品檢驗(yàn)研究院進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的3批樣品，應(yīng)與申請(qǐng)資料中自檢報(bào)告的樣品同批號(hào)。

五、申請(qǐng)資料目錄清單

（一）綜述材料

1.申請(qǐng)文件（紅頭）

2.資質(zhì)證書復(fù)印件

包括統(tǒng)一社會(huì)信用代碼、營(yíng)業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證等。

3.研究現(xiàn)狀及立題依據(jù)

4.不構(gòu)成侵權(quán)承諾書、專利情況及其權(quán)屬狀態(tài)說明書

5.研究及申報(bào)資料真實(shí)性承諾書

（二）藥學(xué)研究資料

1.鮮藥材研究資料

2.工藝研究資料

3.包裝研究資料

4.質(zhì)量對(duì)比研究資料

5.飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明

6.穩(wěn)定性研究資料

7.樣品自檢報(bào)告

（三）安全性研究資料

1.單次給藥毒性研究資料

2.重復(fù)給藥毒性研究資料

六、參考文獻(xiàn)

1.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.中華人民共和國(guó)藥品管理法.2019

2.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.省級(jí)中藥飲片炮制規(guī)范修訂的技術(shù)指導(dǎo)原則.2018

3.國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典.2020

4.國(guó)家藥典委員會(huì).國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊(cè)(第四版）.2013